【收藏】一文读懂新药研发历程

对病人而言，新药副作用更小，需要的住院治疗更少，可以提高生活质量，增加生产效率，重要的是延续生命。但药物开发是一个长期和复杂的过程。

科技的快速发展增强了在分子层面对疾病的理解。相应的，与药物开发相关的科学的、技术的、和法规的挑战变得复杂，这正如制药公司通常关注于研发，技术复杂且失败的风险更高。

结果，研发新药的难度和时长在增加。平均而言，一个新药完成初始研究到上市需要花费至少10年时间，其中临床试验需要单独花费6~7年时间。成功开发一个新药的平均花费在26亿美元。

这一数字包括了开发失败的花费 – 在早期研发阶段可能筛选成千的、有时候成百万的化合物，仅有少数可以获得最终批准。整体上临床试验成功的可能性低于12%。

研发过程包括研发的早期阶段，此阶段被设计用来鉴定药物并在实验室进行最初的测试。此最初阶段花费大概3~6年时间。最后，研究人员希望得到一个有前途的候选药物，用以在实验室、动物模型和人体内进行深入研究。

研究前

理解疾病或病症

当前在分子医学用于增强计算能力的强大工具方面的进步，使得研究人员在分子水平能更好的理解人类疾病的内在运作机制。随着我们关于疾病知识的增长，研发创新药的潜力也在增长。

制药公司独立进行基础的研究，同时和研究人员、以及来自医疗研究生态系统的其他成员进行合作，包括疾病基金、病人组织、风投、和国际财团。

个体化医疗

科技的进步正改变我们对疾病、开发药物、和处方治疗的定义。通过对疾病生物学更深的理解，已经开始证实病人对治疗的反应—安全性和有效性—很大程度上依赖他/她的分子概况和基因组成。

个体化医疗（或精准医疗）的目标是通过使用分子诊断测试和精准治疗在第一时间用正确的剂量对正确的病人实施正确的治疗。个体化医疗能够潜在的为患者提供更快速的诊断，更少的副反应，和更好的治疗效果。

这些进步给予了强大的希望，但也给研发过程增加了复杂性。为了确保诊断过程中个体化治疗的安全性和有效性，必须修改和强化临床试验方案。

这可能使用额外的程序、资源、和新的或创新的数据收集形式。此外，由于其特殊属性，对靶向治疗起作用的病人群体更窄，这使得病人招募更加困难。

尽管有众多挑战，美国的生物制药公司致力于推动个体化药物开发。事实上，近期一个行业调查显示，研发管线上42%的新药具有成为个体化药物的潜力。

越挫越勇
当研究人员和科学家研究新的化合物时，着时间的推移，他们正在逐渐积累越来越多的证据，疾病路径和最佳药物靶点也将越来越明晰。

行进的道路上，研究人员揭示了可能导致新疗法的重要里程碑，但经常也会遇到死胡同和撤退的时候，这可能导致研究人员终止一条新路线，或强迫他们后退一步。尽管巨大的阻碍可能令人失望，但它们是复杂研发过程不可分割的一部分；挫折和成功提供了无价的知识，帮助引导研究人员向下一个进展更近一步。

靶点的鉴别和验证

选择一个药物靶向分子

有了一个想法，研究人员为一个潜在的药物鉴定生物学靶点。一个药物靶点在体内是一个分子结构，当它与一个潜在的药物相互作用时，会产生临床效果（如，治疗或预防疾病）。

研究人员在细胞内、组织和动物模型上进行研究，来确定靶点是否受到药物影响。在进入实验室开发候选药物之前，靶点验证对帮助确认最有前景的药物至关重要，这可以增加研发过程的有效性和效率。

药物研究
寻找一个可能成为新药有前景的分子（先导化合物）

在学习了更多关于潜在疾病路径和鉴定潜在靶点的知识后，研究人员寻求缩小化合物的范围以得到一个先导化合物 — 一个能够作用于靶点并能够成为药物的有前景的分子。

获得先导化合物有多种途径，包括从有生命的或合成的材料中创造分子，使用高通量筛选技术从成千的候选药物中筛选少数有前途的可能成药的化合物，使用生物技术到基因工程生命系统来制造对抗疾病的分子。

尽管这是在早期阶段，但研究人员已经正在考虑最终的药物产品将如何被病人服用（如，药丸的给药形式，注射或）。相应的，他们必须考虑药物制剂（剂量设计）以及药物如何能更容易的被生产制造出来。

生物医药研发生态系统：将新药带给病人

生物医药研发生态驱动创新

生物制药研究生态系统中各部门之间密切和协同的关系, 是我们确保强大的国家医学研究能力的最大力量之一，这将使美国成为全球生物医药创新领导者（美国人民傲气满满啊）。药物的研发是由于多种形式的合作而产生的, 来自许多学科的新成果都是由多个反馈环产生的。

生物制药公司已经与政府研究人员、学术机构、患者和疾病组织以及生物医疗系统中的其他人员建立起数量不断增长的正式和非正式的伙伴关系。

每个成员将不同的优势和专家知识带给合作伙伴，所有人都有同一个目标，那就是改善美国和全球病人的健康。合作关系遍及基础研究，鉴定药物靶标，再到创新的临床试验合作。

学术机构通常进行基础研究为药物开发提供基础，而工业界往往是合作伙伴，并对基础研究作出贡献。为了将新药带给需要它的病人，生物制药工业在大规模和需要诚信的水平上实践药物化学的重要原则、化学工艺和制剂学、药物代谢和药物动力学、和安全科学方面至关重要的。

关于公共和私人机构互补作用的研究已经表明，介于67%到97%的药物开发是由私立机构开展的。

强力保护知识产权的重要性

知识产权保护激励制药公司进行长期的和花费巨大的投资，这将促进医疗的进步，以及通过仿制药和生物类似药的及时进入来平衡竞争加剧的需求。

强力的知识产权保护， 以专利和独占权的形式为制药公司潜在的回收投资来开发新药和资助未来的研究提供机会。

专利给予发明者关于其发明的市场独占权，在一个设定的时期内其他人不能够仿制和销售。数据排他性 (DE) * 与专利同时运行, 并禁止第三方在一段时间内使用或依赖于创新者的宝贵临床数据以获得 FDA 对其产品的认可。

还有两个关键的目标激励措施：

*FDA为小分子药物（新化学实体）首次获批后授予5年的数据独占权；新用途或其他使用条件授予至多3年数据独占权；和生物制品12年数据独占权。

早期安全性测试

对有前景的化合物进行初步测试

早期的开发过程中，在用于人体之前证实药物的安全性，因此先导化合物会经过一系列的检测来提供早期的安全性评估。科学家评价研究的化合物在体内的过程，也被称为药动学。他们也评估研究的化合物在体内对各种人体功能的影响，也被称为药效学。

成功的药物必须是：

通常试验通过计算模型在活体细胞、动物中进行，这些研究帮助研究人员在开发的早期阶段优先确定先导化合物。

优化先导化合物

改善先导化合物结构以改善性能

先导化合物在早期的筛选中存活下来，然后进行“优化”或做一些改变使之更加有效和安全。通过改变化合物的分子结构，科学家可以让它具有不同的性质。例如，可以使一个化合物不怎么与体内的其他化学路径发生相互作用，从而减少潜在的副反应。

数以百计的先导化合物的不同变体或“类似物”被制备出来并进行测试。在FDA批准药物而进行审评和评估之前，最终的化合物作为候选药物将经历数年的进一步测试和分析。

临床前试验

实验室和动物试验确定药物进行人体试验是否安全

当一个或更多的先导化合物被鉴定出来，研究人员将注意力转移到拓展性测试，以决定是否为在人体内进行研究做好准备。

科学家们开展体外和体内的测试。体外测试在实验室开展(“vitro” is “glass” in Latin)，体内研究在活体细胞、组织培养和动物模型中进行（“vivo” is “life” in Latin）。

通过这些技术，科学家努力工作以理解药物如何工作的，以及可能对人体可能产生哪些潜在副作用。在候选药物开展人体试验之前，FDA需要极其严格的临床前测试。

在此阶段，科学家们还必须决定如何使得足够数量的药物用于临床试验。临床前小规模的药物制备技术转移到大生产不是那么容易。

尽管药物获得批准用于普通病人群体，但仍然需要药物的制造规模放大研究。开启对数以千计的候选化合物的临床前研究后，临床前测试用于鉴定一个或更多的先导化合物以用于后续的临床试验。

适应增加的不确定性

随着我们科学理解力的进步和对疾病复杂性的揭示，临床试验也变得更加复杂。临床试验的设计和执行是个极其严格的过程，比以往需要更多的程序，更多搜集的数据，和更多的合格的标准。

例如，用于收集每个病人信息的表格从2000年到2011年长度增加了227%，反映出开展临床试验不断增长的挑战。

许多因素助长了增加的挑战和药物开发的成本，包括：

慢性和退行性疾病的重点关注

生物制药行业正面临这些挑战, 不断更有效的适应生产创新疗法。研究人员正在探索减少开发时间的方法, 利用新的研究模式、新的临床试验设计和方法学、对患者招募的创新方法以及分析数据的复杂方法来增加成功的几率。

临床试验的成功依赖于志愿者

设计和开展临床试验需要大量的计划。方案描述了临床试验的所有方面，从数据收集到给药时间再到安全性测量。然而，没有志愿者参与研究，那么任何计划都无法推进。在许多早期临床研究中，健康志愿者的参与为研究人员确定候选药物是安全耐受是必要的。

随后的临床试验会招募具有药物所治疗的适应症的病人：他们的参与至关重要，因此研究人员能够评估药物的有效性，弄清楚剂量和时间是否需要调整。

招募志愿者参与临床试验会花费数月甚至数年时间，对于罕见病和儿科适应症的临床试验来说，志愿者招募相当具有挑战性。

基于研究情况的性质和病人组希望从新药中获益，招募工作通常有具体的要求，因此为临床试验找到志愿者是困难的。同样的，很多人没有意识到他们参与临床试验可能拥有的机会。病人选择参与试验有许多不同的原因，包括希望获得最先进的治疗和帮助科学进步。

开发流程

候选药物必须在人体内经过广泛的研究，在获得FDA批准前证明其安全有效。这个过程包括三个时期的临床试验，每一期试验都有其各自的目标和要求。制药公司确定医生来执行临床研究，根据详细的计划或方案，和他们一起工作并执行每一期试验的程序。

临床试验过程不仅昂贵而且耗时，而且失败多于成功。进入临床试验的候选药物最终获批的少于12%。从开始到结束，临床开发阶段平均花费6到7年时间。很多人参与到这个过程，包括医生、护士、实验室技术人员、临床试验支持团队、和临床试验管理人员及其他。

临床试验是一项意义重大的工作, 需要广泛的基础设施、投资、谨慎的监管、安全措施以及各利益攸关方以及FDA的监管机构的协调规划。生物制药业占了临床试验和相关活动的绝大部分投资；仅在 2013年, 生物制药公司就在美国发起了6199项试验, 涉及110万参与者。

新药临床试验申请和临床试验计划

在临床试验开始之前向FDA提交资料，确保临床试验志愿者的安全

在所有临床试验开始之前，制药公司必须向FDA提交新药临床试验（IND）申请。该申请包括临床前工作的结论，候选药物的分子结构，研究的药物如何在体内运作的细节，列出临床前研究显示的任何潜在副反应，和生产信息。IND申请同样提供临床试验方案的细节，概述临床试验如何开展、哪里开展、由谁开展。

所有的临床试验需向FDA提交申请，如果没有收到反馈或被拒绝，30天后便可开展试验。

提交临床试验申请后，所有的临床试验会经过机构审评委员会（IRB）或临床试验机构的伦理委员会（EC）的审评、批准和监测。IRB/EC有责任保护受试者，并且有权利在开展临床试验和受试者入组之前，不予批准临床试验或要求做出变更。该过程包括建立合适的知情同意书，这对所有临床试验受试者都是必需的。

包括护士和临床研究者在内，临床研究团队持续监测受试者并收集数据，这将被制药公司仔细的评审和跟踪用来支持临床研究。

无论何时，当志愿者在临床试验中遇到严重药品不良反应时，临床研究申办方必须向FDA和IRB提供事件的报告。FDA或制药公司可以在出现问题的时候随时停止试验。

某些情况下，临床试验可能因候选药物表现太好而中止，在没有接受候选药物的患者中扣留药物是不道德的, 公司会加速药物开发。

制药公司也需要确保正确、诚信/完整的开展试验，并在适当的时候公开临床试验结果。

创新的试验设计和方法学

创新的研究设计和方法学正在改变临床研究的方式。例如, 在适应性临床试验中, 研究人员使用积累的数据来修改研究的各个方面 (例如, 剂量、样本大小、病人数量), 而不损害试验的有效性和完整性, 或必须重做试验或进行额外的研究。

很多临床试验新方法使用了新颖的药物开发工具，例如生物标记物，来鉴别病人可能对药物有反应。例如肿瘤学中的篮子研究，通过大量的肿瘤类别来鉴别普遍的基因突变，进而不管是什么癌症类别，病人具有这种基因突变便被招募来测试此单一药物的效果。相反的，雨伞试验则测试不同的药物对同一癌症类别、不同基因突变的效果。

创新的试验设计正在利用科学的快速进步为研究人员提供缩短试验的可能性，提高成功率以及提高临床研究的效率。

行业的临床试验原则

PhRMA成员公司长期致力于赞助完全符合法规和国际协议的临床研究。此外，PhRMA已制定了自愿原则，反映出成员公司致力于临床试验中伦理和透明度的最高标准。

*PhRMA（Pharmaceutical Research and Manufacturers of America 美国药物研究和制造商协会）

PhRMA 的临床试验和临床试验结果沟通的原则旨在帮助确保美国生物制药公司进行的临床研究继续被仔细地进行和分析,由此产生的信息传达给医护人员和病人的方式是翔实和有意义的。

I 期临床试验

一小群健康志愿者的初步安全测试

I期临床试验是候选药物在人体内的首次测试。这通常在少数健康志愿者身上完成，一般为100例或更少。I期临床试验的主要目的是评估当人使用药物时的安全性。

研究人员观察药物的药动学：它是如何被吸收的？它是如何被代谢和从体内排泄的？他们也研究药物的药效学：它会引起副作用吗？这些严密的监测试验用于帮助研究人员确定安全的剂量范围，以及候选药物是否应该进入下一个开发阶段。

II 期临床试验

通过一小群患者评估安全性和有效性

II期临床试验会有100到500例有相关疾病或病症的病人志愿者参与，研究人员以此评估候选药物的有效性。许多II期临床试验接受药物治疗的病人会与接受不同治疗的病人进行对比，要么是一个无活性的物质（安慰剂）或是普遍认为是该疾病治疗标准的另一个药物。

研究人员同样会分析选择的剂量和用药时间表，以及检查与药物相关的短期副作用（不良事件）和风险。如果药物持续表现良好，他们将准备进行更大规模的III期临床试验。

III 期临床试验

在一大群患者中证明安全性和有效性

III期临床试验会产生关于药物安全性、有效性、和总体获益-风险关系统计学意义的数据。III期临床试验可能招募1000到5000例病人或在世界范围内更多交叉的临床研究机构。此阶段的研究对确定药物是否安全有效是必需的。它也将为标签说明提供基本信息从而帮助确保合理用药（如，与其他药物发生潜在相互作用的信息，详细的剂量介绍，等。）

III期临床试验最烧钱也最耗时，通常包含来自美国和世界各地数百家医院的研究机构和中心。协调所有的临床研究机构和来自各机构的数据是一项艰巨的任务。制药公司必须与研究机构的员工、监测临床试验的IRB/EC、以及FDA进行紧密协作。通常，临床研究组织（CRO）在试验过程中与制药公司一起工作帮助志愿者招募和日常运营。

此外, 该公司的制造科学家正在努力确保高品质的药品生产在试验中使用, 以及计划在批准后的药品的全面生产。同时，制药公司正为药品获得FDA批准整合和准备复杂的申请。

法规的审评与审批

在确定临床试验表明药物安全、有效后，申办方公司向FDA提交新药上市申请（NDA）或生物制品许可申请（BLA）要求批准药品上市。这些申请包含所有临床开发项目的结果和数据分析，早期临床前研究，和新药的制造和标签方案 — 这些文件可能有10万页或更多。

为了增加患有严重疾病或未满足的医疗需求的病人对药物的可及性，FDA执行加速程序来药物的开发和审评，如：

生产
高质量，新药的大规模产品

获批的药物可能被用在数以百万计的人身上或用于小范围病人群体。生物制药公司努力生产病人可获得的高质量药物花费多年时间。

生产设施以最高标准建造，以确保生产和制造过程每一步的安全和质量。制药公司必须遵守FDA的药品生产质量管理规范（GMP），且必须持续更新、检修、或重新建设设施，因为当新药获批后，其制备工艺会有不同。

先进的制造

科学的最新进展推动生物医药进入制造复杂性的新境界。尤其是生物制品，给生物制药公司制造了不断增长的挑战。这些分子来源于活体细胞，它们的生产需要多个步骤使用稳健的工艺来确保纯度、一致性和质量。

制药公司使用先进的生产技术以跟上医药和科学的快速进步。他们使用前沿的材料和新兴的科学能力（如，纳米技术和连续生产），这些都是通过密切协调信息、自动化、计算、软件、传感、和网络来些复杂的药物。美国生物制药商科学的、研发驱动的制造能力将成为未来美国的健康和经济福祉的重要部分。

批准后的研究和监测

当研发阶段完成且病人已能够获得药物，新药的研究并未结束。相反，制药公司开展大量的获批后研究来监测安全性和长期副反应，以及研究可能对药物在不同疾病领域、年龄组、或病人人群中发现新适应症。

安全性监测与研究

持续的报告和数据收集

FDA要求制药公司对获批的药物进行上市后监测，提交安全性和耐受性方面周期性报告。

公司还必须报告任何严重和意外的不良事件, 从使用药物到FDA的快速途径。FDA 有时要求公司进行第四阶段临床试验, 评估特定患者亚群的长期安全性或影响。

若通过对其他证据的评估来确保药物的获益大于风险是有必要的，FDA可能会要求制药公司执行风险评估和减低策略（REMS）。

*REMS：Risk Evaluation and Mitigation Strategy，风险评估和减低策略

对REMS的要求可能在FDA批准前或批准后，它也可以在一个或一类药物中执行。例如，调配药物之前，REMS可能为医护人员概括出特定的安全性程序，如感染警告标识的病人教育。

治疗价值最大化的研究

随着时间的推移, 额外的好处显露出来

尽管FDA批准一个新药是至关重要的里程碑，但很多情况下这也是“起点” — 通过进行中的研究收集数据以及药物在真实世界的临床使用揭示额外的治疗价值。

随着时间的推移，通过许多不同的途径，药物额外的临床价值被认识，这导致药物使用的扩大和改善，包括：

在最初适应症上的价值比起初临床试验看到的更大

新药的开发是一个耗时长、复杂和严格的过程。每个步骤都以将有效的药物尽可能快的带给病人为目标，同时确保最高水平的安全性。开发一个潜在的新药平均需要花费10年时间。

我们对人类生物学和疾病的理解的进步正在为潜在的新疗法和治疗方法开辟新的机会，满足病人的需求。随着科学的复杂性和研发挑战的增加，研究人员正在不断地适应和创新, 以加速医疗的进步。