全新靶点及对应药物汇总

文章来源：作者：发布日期：2022-11-18 浏览次数： 863 次

2022年3月31日，Nature期刊的NatureReviews drug discovery表明2021年美国、欧盟和日本的监管机构共批准59种新药，已明确其获批适应症的作用机制靶标50个，这其中有14个全新的靶点。

我们将这14个全新的靶点罗列如下：

No.	靶标	靶点分类	对应药物	适应症	药物类型	批准机构
1	SARS-CoV-2 Spike protein (S)b	病毒蛋白	Regdanvimaba,sotrovimab, casirivimab,imdevimab	COVID-19	单抗	EMA，PMDA
2	Angiopoietin-related protein 3 (ANGPTL3)	细胞因子	Evinacumabc	纯合子家族性高胆固醇血症	单抗	FDA，EMA
3	Thymic stromal lymphopoietin (TSLP)	细胞因子	Tezepelumab	严重哮喘	单抗	FDA
4	Interleukin-17F(IL17F)	细胞因子	Bimekizumab	银屑病	单抗	EMA
5	Interleukin-13 (IL13)	细胞因子	Tralokinumab	特应性皮炎	单抗	FDA，EMA
6	Neonatal Fc receptor(FCGRT)	胞转受体	Efgartigimod alfac	重症肌无力	单抗	FDA
7	CMV serine/threonine protein kinase UL97 (UL97)	酶	Maribavirc	移植后巨细胞病毒感染	小分子抑制剂	FDA
8	GTPase KRas (KRAS)	酶	Sotorasibc	非小细胞肺炎	小分子抑制剂	FDA
9	Hypoxia-inducible factor 2 alpha (HIF2α)	转录因子	Belzutifanc	VHL综合征	小分子抑制剂	FDA
10	Tissue factor (TF)	肿瘤抗原	Tisotumab vedotin	宫颈癌	ADC	EMA
11	Transferrin receptor protein 1 (TFRC)	胞转受体	Pabinafusp alfac	猎人综合征	融合蛋白	PMDA
12	Molybdenum cofactor biosynthesis protein 1(MOCS1)	酶	Fosdenopterinc	钼辅因子缺乏A型	合成底物	FDA
13	Natriuretic peptide receptor 2 (NPR2)	酶	Vosoritidec	软骨发育不全	多肽	FDA，EMA
14	Complement C3 (C3)	巨球蛋白	Pegcetacoplanc	阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）	多肽	FDA，EMA

我们从表中可以看到，全新的14个靶点中，有6个被用于单克隆抗体（mAb）类药物的开发，3个用于小分子抑制剂类药物开发，一个用于ADC类药物的靶向作用，其余4种是罕见病治疗的靶点。

各靶点对应治疗药物的详细情况如下：

No1.新型冠状病毒病毒刺突蛋白-SARS-CoV-2 Spikeprotein (S)b

对应药物：Regdanvimab商品名Regkirona

适应症：用于治疗不需要补充氧气但疾病恶化风险较高的COVID-19成人

获批情况：2021年11月在欧盟获批

开发公司: Celltrion

给药方式：静脉输注

对应药物：Sotrovimab商品名Xevudy

适应症：用于治疗成人和青少年（12岁及以上，体重至少40公斤）的COVID-19患者，他们不需要补充氧气且有发展为严重疾病的风险

获批情况：2021年5月获批

开发公司:GlaxoSmithKline和Vir Biotechnology

给药方式：静脉输注

对应药物：Casirivimab/imdevimab商品名REGEN-COV

适应症：用于治疗12岁或以上，体重至少40公斤的轻度至中度并且有发展为重度 COVID-19 风险患者，由两种人源化单克隆抗体、casirivimab和imdevimab组成

获批情况：2020 年 11 月获得FDA的EUA

开发公司:RegeneronPharmaceuticals

给药方式：静脉输注或皮下注射

No2.血管生成素相关蛋白3(ANGPTL3)-Angiopoietin-related protein 3

ANGPTL3可以减缓人体内一些酶的脂肪水解功能，是一种在脂质代谢中起关键作用的蛋白质。

对应药物：Evinacumab商品名Evkeeza

类型：单克隆抗体

适应症：可作为其他低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低疗法的辅助药物，用于12岁及以上纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的成人和儿童患者的治疗

获批情况：2021年2月在美国获批

开发公司：美国Regeneron

Evinacumab是FDA批准的首个靶向血管生成素样3（ANGPTL3）的全人源化单克隆抗体，可以直接靶向并阻断ANGPTL3，从而加速脂肪分解降低胆固醇水平。

No3.胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)- Thymic stromallymphopoietin

胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种针对促炎性刺激产生的上皮细胞因子，在气道炎症的发生和持续中起着关键作用。

对应药物：Tezepeluma商品名为Tezspire

类型：人源化单克隆抗体

适应症：作为一种附加的维持疗法来治疗严重哮喘，通过靶向胸腺基质淋巴生成素（TSLP）（一种上皮细胞因子）在炎症级联反应的顶部起作用。它是第一个在II期和III期临床试验中持续显着减少哮喘恶化的生物制剂。

获批时间：2021-12-17

开发公司：AstraZeneca与Amgen

Tezepelumab作用机制（图片来源于文献PMID:33050900）

Tezepelumab可以直接靶向并抑制TSLP活性，从而阻止哮喘的进一步发展。目前，tezepelumab还正在被研究用于治疗慢性阻塞性肺病、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、慢性自发性荨麻疹和嗜酸性食管炎。

No4.白细胞介素-17F(IL17F)- Interleukin-17F

对应药物：Bimekizumab商品名Bimzelx

类型：一种人源化抗IL17A、抗IL-17F和抗IL17AF单克隆抗体

适应症：用于成人中度至重度斑块状银屑病的全身治疗

获批情况：2021年在欧盟获批

开发公司：比利时制药公司UCB

Bimekizumab作用机制（图片来源：mosmedpreparaty.ru）

两项发表于NEJM杂志的大型III期临床试验显示，对于斑块型银屑病的治疗， bimekizumab不仅优于adalimumab，而且优于secukinumab。

No5.白细胞介素-13(IL13)- Interleukin-13

IL-13细胞因子是特应性皮炎体征和症状的关键驱动因素。

对应药物：Tralokinumab商品名Adtralza

类型：人源化的单克隆抗体

开发公司：AstraZeneca和LEOPharma

适应症：在欧盟和英国获批用于成人中重度特应性皮炎的全身治疗，于2021年12月在美国获批用于治疗局部处方治疗无法充分控制疾病或不建议使用这些疗法的成人中度至重度特应性皮炎。

批准情况：2021年6月在欧盟和英国获批用于成人，12月在美国获批

Tralokinumab靶向抑制IL-13

Tralokinumab是第一个FDA批准专门结合并抑制IL-13细胞因子的生物制剂，可与外用皮质类固醇联合使用，也可不与外用皮质类固醇同时使用。一项关键III期临床试验数据显示，在中度至重度特应性皮炎（AD）青少年（年龄12-17岁）患者中，与安慰剂相比， Tralokinumab治疗可以有效控制疾病，显著改善了患者生活质量。

No6. 新生儿Fc受体-Neonatal Fc receptor

对应药物：Efgartigimod alfa商品名为Vyvgart

类型：靶向新生儿Fc受体的人源化单克隆抗体

适应症：用于抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的成人全身性重症肌无力

获批情况：2021年12月在美国获批

开发公司：Argenx

全身性重症肌无力是一种罕见的慢性神经肌肉疾病，其特征是衰弱且可能危及生命的肌肉无力。Efgartigimod alfa可以靶向新生儿Fc受体，抑制其将免疫球蛋白G（IgG）循环回血液中，从而IgG的总体水平降低，包括重症肌无力中存在的异常乙酰胆碱受体（AChR）抗体。

No7. CMV丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶UL97(UL97)- CMV serine/threonine protein kinase UL97

CMV是一种 β 型疱疹病毒，通常在体内潜伏且无症状，但在免疫抑制期间可能重新激活。它可能导致正在接受免疫抑制剂的移植患者的严重疾病，包括移植器官和移植物的失败。

对应药物：Maribavir商品名为Livtencity

类型：口服小分子抑制剂

适应症：用于治疗12岁及以上且体重至少35公斤的移植后巨细胞病毒感染/疾病对可用的巨细胞病毒抗病毒治疗无反应患者

获批情况：2021年11月在美国被批准

开发公司：GlaxoSmithKline和ViroPharma

Maribavir是一种巨细胞病毒pUL97激酶抑制剂，通过阻止人类巨细胞病毒pUL97激酶的活性起作用，从而阻断病毒复制。

No8. GTP酶KRas-GTPase Kras

对应药物：Sotorasib商品名为Lumakras

类型：口服小分子抑制

适应症：用于治疗患有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的成人患者，这些患者之前至少接受过一次全身治疗

获批情况：2021年5月在美国获准

开发公司：Amgen

Sotorasib是首个获批的针对具有任何KRAS突变的肿瘤的靶向治疗，KRAS突变约占非小细胞肺癌突变的25%。

No9.缺氧诱导因子2α(HIF2α)- Hypoxia-inducible factor 2 alpha

对应药物：Belzutifan商品名为Welireg

类型：是口服小分子药物

适应症：用于von Hippel-Lindau（VHL）相关的肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）治疗

获批情况：2021年8月在美国被批准

开发公司：MERCK

Welireg是FDA批准的第一款HIF-2α抑制剂疗法。VonHippel-Lindau病是一种罕见的遗传性疾病，由VHL肿瘤抑制基因的基因突变引起。当VHL失活时，称为缺氧诱导因子的蛋白质可以积累，导致良性和恶性肿瘤的生长。Welireg的工作原理是减少与细胞增殖，血管生成和肿瘤生长相关的缺氧诱导因子2α（HIF-2α）靶基因的转录和表达。

No10. 组织因子(TF)- Tissue factor

组织因子是一种在宫颈癌细胞上表达的蛋白质，可以促进肿瘤生长，血管生成和转移。

对应药物：Tisotumab vedotin商品名为Tivdak

适应症：是一种抗体偶联药物，用于治疗复发或转移性宫颈癌，在化疗期间或化疗后。此前的研究显示，tisotumab vedotin治疗复发或转移性宫颈癌的客观缓解率（ORR）为24％，中位PFS为4.2个月，6个月PFS率为30%，中位OS为12.1个月，6个月OS率为79%。

批准时间：2021-9-20

批准国家：美国

tisotumabvedotin由Genmab和Seagen公司共同研发，其抗体部分与组织因子结合并形成复合物，组织因子是一种在癌细胞表面表达的分子。然后该复合物被吸收到细胞中，其中tisotumab vedotin 被蛋白水解切割分解，释放MMAE，从而停止细胞周期并通过细胞凋亡杀死细胞。

No11.转铁蛋白受体蛋白1(TFRC)- Transferrin receptorprotein 1

对应药物：Pabinafusp alfa商品名IZCARGO

类型：酶

适应症：用于II型粘多糖贮积症（MPS II）的治疗

获批情况：2021年3月在日本获批

开发公司：JCR Pharmaceuticals

MPSII患者由于基因变异，导致关键性代谢蛋白酶的缺陷或者缺失，引起有毒代谢产物在溶酶体中的积累。很多患者在中枢神经系统出现严重症状，导致患者的神经认知发育不良，影响他们的独立性和生活质量。在日本进行的一项2/3期临床试验中，所有28名患者在治疗2周后，脑脊液(CSF) 中硫酸乙酰肝素(HS)浓度显着降低，这是一种有效反应MPS II的中枢症状的生物标志物，从而满足试验的主要终点。同时，治疗还显著改善了患者的躯体症状。

No12. 钼辅因子生物合成蛋白1(MOCS1)- Molybdenumcofactor biosynthesis protein 1

对应药物：Fosdenopterin商品名为Nulibry

类型: 静脉注射药物

适应症：用于治疗A型钼辅因子缺乏症

获批情况：2021年2月在美国获批

开发公司：Origin Biosciences

A型钼辅因子缺乏症是一种罕见遗传病，患者体内无法产生环状吡喃蝶呤单磷酸盐（cPMP），从而导致死亡。Fosdenopterin是一种静脉注射药物，可替代缺失的 cPMP。cPMP是钼蝶呤的前体，是亚硫酸氧化酶、黄嘌呤脱氢酶/氧化酶和醛氧化酶的酶活性所必需的。

No13.利钠肽受体2(NPR2)-Natriuretic peptide receptor 2

FGFR3是一种受体，当被一种称为酸性和碱性成纤维细胞生长因子的蛋白质激活时，它通常会下调软骨和骨骼的生长。Vosoritide通过与B型利钠肽受体（NPR2）的结合发挥作用，该受体可降低成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）的活性。

对应药物：Vosoritide商品名为Voxzogo，

类型：多肽类药物

适应症：在欧盟获得批准分别用于治疗2岁及以上骨骺未闭合的人的软骨发育不全，在美国获批用于促进5岁及以上患有软骨发育不全和开放骨骺（生长板）的儿童的生长。